国家经贸委 劳动部 财政部


国家经济贸易委员会 财政部 劳动和社会保障部 国土资源部 中国人民银行 国家税务总局 国家工商行政管理总局 中华全国总工会印发《关于国有大中型企业主辅分离辅业改制分流安置富余人员的实施办法》的通知

国经贸企改[2002]859号


为推进国有及国有控股大中型企业主辅分离，辅业改制，分流安置富余人员，根据《中共中央国务院关于进一步做好下岗失业人员再就业工作的通知》（中发〔2002〕12号）的有关规定以及国家有关法律法规，我们制定了《关于国有大中型企业主辅分离辅业改制分流安置富余人员的实施办法》，经国务院同意，现印发你们，请遵照执行。



国家经贸委　财政部
劳动和社会保障部　国土资源部
人民银行　税务总局
工商总局　全国总工会
二○○二年十一月十八日


关于国有大中型企业主辅分离辅业改制分流安置富余人员的实施办法


为贯彻落实《中共中央国务院关于进一步做好下岗失业人员再就业工作的通知》（中发〔2002〕12号，以下简称《通知》）精神，推进国有及国有控股大中型企业（以下简称国有大中型企业）主辅分离，辅业改制，分流安置富余人员，制定本办法。
一、 总体思路和原则
（一） 坚持党的十五届四中全会确定的国有企业改革方向，鼓励有条件的国有大中型企业在进行结构调整、重组改制和主辅分离中，利用非主业资产、闲置资产和关闭破产企业的有效资产（以下简称“三类资产”），改制创办面向市场、独立核算、自负盈亏的法人经济实体，多渠道分流安置企业富余人员和关闭破产企业职工，减轻社会就业压力（以下简称改制分流）。
（二） 国有大中型企业改制分流应遵循以下原则：
1． 正确处理改革、发展、稳定的关系，充分考虑企业、职工和社会的承受能力，整体规划，分步傻施，确保稳定；
2． 实施改制分流要与企业的结构调整、改制重组和做强主业相结合，符合国家产业政策，有利于加快企业发展，促进企业资产结构、组织结构、人员结构的优化；
3． 实施改制分流要依法进行，规范操作，坚持“公开、公平、公正”的原则，维护国家、企业及职工的合法权益，防止国有资产流失和逃废银行债务。
二、 改制企业享受扶持政策的条件
（三）国有大中型企业主辅分离，辅业改制，分流安置本企业富余人员兴办的经济实体，凡符合以下条件的，经有关部门认定，税务机关审核，可享受《通知》规定的三年内免征企业所得税的政策。
1． 利用原企业的“三类资产”；
2． 独立核算、产权清晰并逐步实现产权主体多元化；
3． 吸纳原企业富余人员达到30%（含）以上；
4． 与安置的职工变更或签订新的劳动合同。
三、 改制分流的范围
（四）国有大中型企业应根据企业发展战略和结构调整的需要，以精干主业、减员增效、安置富余人员为目标，从本企业实际出发，合理界定“三类资产”的范围。
非主业资产指按照企业改革发展的要求和专业化分工原则，需要分离的辅业资产、后勤服务单位的资产以及与主业关联度不大的其他资产；
闲置资产指闲置一年以上的企业资产；
关闭破产企业的有效资产指政策性关闭破产企业中，符合国家产业政策、有一定获利能力，并用于抵偿职工安置等费用部分的资产。
（五）改制企业安置的富余人员，是指原企业需精简分流的富余人员。
四、 改制分流的形式
（六）改制企业应当按照《中华人民共和国公司法》和其他有关法律法规的规定，通过合资、合作、出售等方山，逐步实现产权主体多元化。具备一定市场生存能力的改制企业，可直接改制为非国有法人控股的法人实体；暂时不具备上述条件的改制企业，可保持国有法人的控股地位，但必须产权明晰、独立核算、面向市场、自负盈亏。
改制企业与原主体企业除产权关系外，不再具有行政隶属关系，原主体企业仅以出资额为限承担有限责任，并依法享有股东权利。
（七）改制企业要建立以产权关系为基础的法人治理结构，建立健全相应的组织机构，制定各项管理制度，完善监督约束机制。原主体企业在改制企业设立过程中，有责任帮助推荐考核经营者人选并监督其产生程序的合法性。防止恶意侵犯投资者和职工合法权益的行为。
五、 资产处置
（八）改制分流过程中涉及资产定价、损失核销、产权变更等有关国有资本管理与财务处理的事项，按照财政部《企业公司制改建有关国有资本管理与财务处理的暂行规定》（财企〔2002〕313号）办理。
（九）改制企业可用国有净资产支付解除职工劳动关系的经济补偿金等，由此造成的账面国有资产减少，按规定程序报批后冲减国有资本。
（十）改制企业的国有净资产按规定进行各项支付的不足部分，应由原主体企业予以补足；剩余部分可向改制企业的员工或外部投资者出售，也可采取租赁、入股或转为债权等方山留在改制企业。
已完成改制分流的单位，原主体企业要按规定及时办理相关的资产转移、产权登记手续。
（十一）按照国家和当地土地管理的有关法律法规，改制企业占用的原主体企业的行政划拨土地，只要不改变土地用途，经所在地县级（含）以上人民政府批准，可继续以划拨方山晒用；需要转让土地使用权的，依法办理转让手续；需要改变用途的，应按照《划拨土地目录》（国土资源部令第9号）核定，改变后的用途符合《划拨土地目录》的可继续以划拨方式使用，不符合《划拨土地目录》的，应依法办理土地有偿使用手续，允许将土地出让收益用于支付改制成本，具体办法由各地人民政府制定。
六、 债权债务关系
（十二）原主体企业要做好改制企业的债仅债务清理工作，进行必要的债务审计，落实债权债务人。防止利用改制之机逃废银行或其他债权人的债务。
改制企业原为独立法人的，要继续承担和落实原有的债权债务关系；从原主体企业分立重组的改制企业，按商定的比例承担债务，并及时办理有关手续。
（十三）改制企业对所欠原主体企业的债务，要制定出切实可行的还款计划，按期偿还；原主体企业要按规定妥善处理拖欠职工的集资款、工资、医药费和欠缴社会保险费等债务问题。
七、 劳动关系的处理
（十四）依法规范劳动关系。对从原主体企业分流进入改制企业的富余人员，应由原主体企业与其变更或解除劳动合同，并由改制企业与其变更或重新签订三年以上期限的劳动合同。变更或签订新的劳动合同应在改制企业工商登记后30天内完成。
（十五）对分流进入改制为非国有法人控股企业的富余人员，原主体企业要依法与其解除劳动合同，并支付经济补偿金。职工个人所得经济补偿金，可在自愿的基础上转为改制企业的等价股权或债权。
（十六）对分流进入改制为国有法人控股企业的富余人员，原主体企业和改制企业可按国家规定与其变更劳动合同，用工主体由原主体企业变更为改制企业，企业改制前后职工的工作年限合并计算。
（十七）改制企业要及时为职工接续养老、失业、医疗等各项社会保险关系。
八、 申报程序
（十八）中央企业所属企业改制分流按以下程序办理：
1． 中央企业所属企业改制分流的总体方案，在与当地政府协调衔接的同时，报国家经贸委、财政部、劳动保障部联合批复；各部门在接到企业的改制分流方案后20个工作日内出具批复意见。
2． 中央企业依据批复的意见，对所属企业改制分流中利用“三类资产”和实现产权主体多元化的情况，逐个进行审核认定，并出具相关认定证明，分别报财政部和国家经贸委备案；其中规范劳动关系、吸纳富余人员的比例以及接续各项社会保险的情况，由改制企业所在地省级劳动保障部门审核认定，并出具相关认定证明，报劳动保障部备案。
3． 改制企业可凭上述联合批复意见和有关认定证明以及税务机关规定的其他有关材料，向当地主管税务机关提出免税申请。具体办法按照税务总局、劳动保障部《关于促进下岗失业人员再就业税收政策具体实施意见的通知》执行。
（十九）地方企业改制分流方案的申报程序，由省级人民政府参照本办法和税务总局、劳动保障部《关于促进下岗失业人员再就业税收政策具体实施意见的通知》要求，另行规定。
（二十）企业的改制分流方案须经过改制企业职工代表大会讨论，充分听取职工意见。其中涉及职工分流安置和用于安置职工的资产处置等有关事项，要经职工代表大会审议通过；未经审议通过，不得实施企业改制分流工作。
九、 其他相关事项
（二十一）各级地方人民政府要按照属地化管理原则，及时将非国有法人控股的改制企业中党、团等组织关系、职工的各项社会保险关系以及职工档案管理、职称评定等移交接收工作，进行统一归口管理。原企业要积极做好改制企业属地管理的交接工作。
（二十二）各级政府和工商、税务、土地、经贸、财政、劳动保障等部门要按照《通知》和本办法的要求，主动做好服务，简化有关的审批手续，对在改制分流过程中发生的资产置换以及土地、房产、车辆过户等各项行政性收费，应予以适当减免，为企业改制分流、安置富余人员创造有利条件。
（二十三）企业在改制分流中要做好深入细致的思想政治工作，重视发挥企业党团组织和工会的作用，做好政策解释和宣传工作，引导职工和分流富余人员增强改革意识和承受能力，转变就业观念，使职工理解、支持改革并主动参与改革。
（二十四）要注意防止企业改制过程中弄虚作假、骗取优惠政策的不正当行为。对于侵占国有权益、无偿量化国有资产、擅自核销国有资本等行为，各级政府和有关部门要依法查处，并追究有关人员的责任；对不符合条件享受免税政策的企业，经查实后，取消其政策优惠并补缴税款，给予经济处罚，并依法追究有关人员的责任。
（二十五）各地可根据《通知》精神和本办法的原则，结合本地区实际，因地制宜，制定地方企业改制分流的实施细则。




国家食品药品监督管理局


国家食品药品监督管理局关于印发天然药物新药研究技术要求的通知

国食药监注[2013]17号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：



　　为完善注册管理法规体系，规范中药、天然药物的注册管理，鼓励创新，国家食品药品监督管理局组织制定了《天然药物新药研究技术要求》，现予印发，请参照执行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2013年1月18日




　　　　　　　　　　　　天然药物新药研究技术要求



　　一、概述

本技术要求所指的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。其来源包括植物、动物和矿物，一般不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学等修饰的物质。



天然药物的研发应关注以下几点：一是以现代医药理论指导临床试验方案设计与评价；二是活性成份的确定应有充分的依据；三是应有充分的试验数据说明处方合理性、非临床和临床的有效性以及安全性；四是保证资源的可持续利用。



　　天然药物研发和注册应遵循《药品注册管理办法》附件1的注册分类和相关要求。

本技术要求围绕天然药物本身的特点进行阐述，研究的具体内容和设计方法可参照相关的中药、天然药物或化学药物研究技术指导原则。



　　二、一般原则

天然药物的研制应当符合现代医药理论，注重试验研究证据，体现临床应用价值，保证药物的安全有效和质量稳定均一。



　　为保障资源的可持续利用及保护生态环境，天然药物一般不应以野生动植物为原材料，若确需使用非重点保护野生动植物为原材料的，应提供相关研究资料证明相应品种的生产不会对资源及生态环境产生不利影响，如可使用不影响其生长、繁殖的药用部位为原材料等。

　　应对天然药物进行系统的化学成份研究，明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构，并应研究确定活性成份。



　　药理毒理学试验、早期临床试验用样品均应在固定工艺后制备，如不能保证中试样品与生产规模的样品基本一致，应该使用生产规模的样品进行以上研究。Ⅲ期临床试验用样品应采用生产规模的样品。应在申报资料中提供药理毒理试验所用受试物的配制、质量检查和贮存等相关资料。



　　天然药物复方制剂是由多个提取物组成的制剂，各提取物应为已上市单方制剂的原料药。应采用主要药效学试验或毒理研究证明组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的相互作用。



　　天然药物新药非临床安全性研究应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），并在通过国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。

天然药物应进行体内过程的探索研究，以主要活性成份进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究，了解其药代动力学基本特点。



　　天然药物应提供充分的非临床有效性和安全性研究资料，并进行作用机理研究。天然药物临床有效性应当采用现代医学方法和标准进行评价，适应症应采用现代医学术语规范描述。天然药物临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），并在通过国家药物临床试验机构资格认证的机构进行。临床试验设计及评价标准需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。



　　申请人申请天然药物临床试验时既可一次性申请进行临床试验并提供支持临床试验的药学和非临床试验资料，也可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验的非临床安全性试验资料和药学资料。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。



　　三、药学研究



为保证上市后天然药物质量的稳定均一，应对天然药物的生产进行全过程质量控制。应研究明确天然药物所含活性成份，并建立全面反映天然药物质量的标准。



　　（一）原材料

　　本技术要求中的“原材料”是指制备制剂处方中提取物所用的起始原料。

　　1.应明确植物性原材料的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工等信息。包含多种基原的，应使用其中一种基原。

　　2.应说明保证所用原材料质量符合要求的方法。采用栽培植物的药用部位入药的，应参照中药材生产质量管理规范（GAP）有关要求，说明保证原材料质量稳定的方法和条件。采用野生动植物的药用部位入药的，应说明保证资源可持续利用的措施，提供药品生产对药材资源、生态环境等影响的评估报告。

　　3.应提供由具资质单位出具的原材料的鉴定证明，及相关研究资料。

　　4.应建立原材料的质量标准。质量标准中的质控项目应能反映原材料的质量，并体现其特点。对于可能有掺杂、掺伪的药材应进行研究，并在质量标准中建立相应质控项目。

　　5.应明确原材料的包装材料或容器、贮存条件及贮存期。

　　6.原材料为源于动物的药用部位或矿物的，可参照上述植物原材料的相关要求。以动物性原材料入药的，应对相关病原微生物进行灭活等研究。



　　（二）提取物

　　本技术要求中的“提取物”是指天然药物制剂处方中直接供制备制剂用的原料药。

　　1.应明确提取物制备前原材料的前处理方法及条件。应提供提取物中外源性有害物质的研究资料，包括重金属及其他有害元素、农药、真菌毒素等。

　　2.应研究确定合理的制备工艺。以活性成份为指标进行生产工艺路线、方法及参数等研究，尽可能多地保留活性成份，减少杂质。研究明确生产全过程质量控制的方法，确定符合规模化生产要求的生产工艺。

　　3.应在深入而系统的化学成份研究的基础上，建立天然药物提取物的质量标准。除应建立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物提取物质量标准中还应采用适宜的方法（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。

　　4.应研究确定提取物的包装材料或容器、贮存条件、有效期等。

　　5.应建立生产过程中所用材料（如大孔吸附树脂等）的质量标准，明确处理方法及条件等；应明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。



　　（三）制剂

　　1.应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况；如需精制，应明确精制的方法、条件及标准。

　　2.天然药物制剂应以提取物投料。应明确保证批与批之间制剂质量稳定均一的措施和方法。应根据活性成份理化性质、体外释放特点及药代研究数据，进行制剂处方及成型工艺研究，确定合理的辅料种类、用量及制剂成型工艺。研究明确生产全过程质量控制的方法，确定符合规模化生产要求的生产工艺。

　　3.应在充分研究的基础上，研究建立天然药物制剂的质量标准。应建立全面反映制剂质量的检测项目，反映不同批次之间制剂质量的稳定均一。质量标准中除应建立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物制剂质量标准中还应采用适宜的方法（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。质量标准中相关要求的确定应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为主要依据。必要时还应采用能够反映制剂质量的生物学方法。

　　4.应研究确定制剂的包装、贮存条件、有效期等。应明确直接接触药品的包装材料或容器的质量标准及选用依据，必要时进行包装材料与药物的相容性研究。

5.应明确生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。



　　（四）分阶段申请临床试验的药学要求

　　天然药物新药的研究可根据探索性研究的需要分阶段申请临床试验，并参照以下各阶段的要求完成相应的药学研究。一次性申请全部临床试验的，可参照Ⅲ期临床试验的要求。

　　1.申请进行Ⅰ期临床试验：应固定原材料的基原、产地、采收期等；明确提取物的生产工艺路线，固定关键参数；提供剂型选择的依据；完成中试研究；建立原材料、提取物、制剂的质量标准草案。若含毒性成份应建立其质量控制方法。

　　2.申请进行Ⅱ期临床试验：应建立初步的全过程质量控制体系，能够基本保证不同批次临床试验用样品质量的稳定均一。除可根据规模化生产的需要对成型工艺等进行调整、为满足临床试验的需要对规格进行研究外，其余工艺应固定。应建立原材料、提取物、制剂的质量标准，以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；完成提取物及制剂的初步稳定性考察，有效期满足临床试验的需要。

　　3.申请进行Ⅲ期临床试验：应建立全过程质量控制体系。建立较完善的原材料质量控制方法；提取物及制剂的生产工艺稳定，并符合规模化生产的需要，明确详细的提取物及制剂“生产工艺”；建立较完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定；制剂的有效期满足临床试验的需要。



　　（五）上市前的药学要求

　　1.应建立完善的全过程质量控制体系，基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。

应建立完善的原材料质量控制方法。保证原材料质量的相对稳定和资源的可持续利用。

提取物及制剂的生产工艺成熟、稳定，相关质量控制方法、要求及关键设备等明确。明确详细的提取物及制剂“生产工艺”。

　　应建立完整的质量标准体系，在原材料、提取物及制剂质量标准中建立活性成份的检测方法，采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。

　　2.明确原材料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期（贮存期）。

3.完成临床试验用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够保证上市后药品的质量与临床试验用样品一致。



　　四、药理毒理学研究

　　天然药物新药的药理毒理申报资料包括主要药效学、毒理学、药代动力学研究资料。此外，还包括活性成份筛选、确认等支持立题依据的药理毒理研究资料。

　　（一）非临床有效性研究

　　应重视天然药物活性成份筛选、确认阶段的药效学研究，为天然药物立题提供支持依据。

　　应关注天然药物非临床有效性研究的剂量探索。药效学试验受试物所采用的剂量应在预试验的基础上确定。对于主要药效学试验的关键指标，应进行量效关系的研究。必要时，还应与阳性对照药进行量效关系的比较研究。

　　应进行天然药物作用机制和作用特点的研究，为临床试验合理设计提供必要的信息。



　　（二）非临床安全性研究

　　非临床安全性评价的项目及内容应符合相关安全性研究技术指导原则的要求。

天然药物的非临床安全性评价主要包括急性毒性、长期毒性、安全药理学、生殖毒性、遗传毒性试验，必要时还需进行致癌性等试验研究；根据天然药物给药途径、制剂特点等，可能需进行相应的制剂安全性试验（过敏性试验、溶血性试验、局部刺激性试验）、依赖性试验等。

　　对于单一有效成份制成的天然药物，应当提供全套的毒理学研究资料，并在毒理学试验中伴随毒代动力学研究。成份相对明确的多成份制成的天然药物，鼓励进行毒代动力学探索研究。必要时，天然药物还应进行毒性机理的探索研究。

　　一般情况下，安全药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性试验资料或文献资料应在申请临床试验时提供。临床试验前应采用两种哺乳动物（其中一种为非啮齿类）进行长期毒性试验。生殖毒性试验资料可根据临床试验的用药人群分别在分阶段申请临床或申请生产时提供。

　　毒理学试验中动物给药时限的确定应考虑拟申请的适应症、拟定的临床疗程以及上市后的实际用药情况（如长期或反复用药）。一般情况下，给药途径应与临床拟给药途径相一致。若为特殊给药途径，也可考虑采用能更充分暴露毒性的其他给药途径。



　　（三）非临床药代动力学研究

　　有效成份制成的天然药物应进行非临床药代动力学研究。可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。同时，应当充分考虑天然药物不同于化学药物的一些药代动力学特点，对天然药物体内过程适宜性评价应当充分结合药物的作用特点，开展活性代谢产物的跟踪研究。鼓励在天然药物研发的早期进行体内过程的评价研究，为给药途径的确定及后续研发提供参考数据。

　　多成份天然药物，在尽可能多地了解所含成份体内暴露程度的基础上，鼓励选择其中能反映主要药效的主要活性成份进行非临床药代动力学探索性研究。

　　进行非临床药代动力学研究时，应在不同给药剂量下考察天然药物主要活性成份的机体暴露情况，研究剂量与暴露的相关性，以解释药效学和毒理学试验结果。非临床药代动力学研究的首选动物应尽可能与药效学和/或毒理学试验所用动物一致，并尽可能在清醒状态下试验，最好对同一动物选择合适的采样点多次采样来进行测定。一般情况下，受试动物应采用雌雄各半，若发现动力学特征存在明显性别差异，则应增加动物数量以识别性别差异。

　　若临床试验中涉及到天然药物拟与其他药物联合应用的试验内容，应当对该天然药物与拟联合用药的已上市药品的相互作用进行研究，包括通过体外和体内药物代谢研究来评价药物间可能存在的相互作用。



　　（四）复方制剂

　　天然药物复方制剂除按照上述非临床有效性、安全性研究等内容进行研究之外，还应关注立项阶段的组方合理性研究，提供充分的试验数据，以支持其复方立题的合理性。

　　一般情况下，天然药物复方制剂应明确处方中已上市各提取物的药理作用特点，说明其在该复方制剂中所起的药效学作用。应开展配伍有效性研究，证明配伍的科学性、合理性；应进行复方配比研究，证明配伍的最佳配比。天然药物复方制剂的配伍配比研究，应以探索并确定其药物特点及临床优势为目标，针对其组方目的（如增效、减毒等），结合拟申请适应症，选择合适的主要药效模型进行研究。必要时，还需提供支持其处方组成的相互作用的药代动力学研究依据。对于以减毒为目的组成的复方制剂，应提供与含毒性成份的提取物比较的长期毒性试验资料，探索减毒的可能机制，或选择其他合适的毒性试验进行比较研究，为其处方合理性提供支持依据。



　　（五）申请不同阶段临床试验的非临床安全性要求

　　为降低研发风险，申请人可以申请不同阶段临床试验。对申请进行早期临床试验的品种，其非临床安全性评价资料有不同要求。

　　长期毒性试验的给药期限通常与拟申请临床试验的期限、临床适应症有关。申请不同临床阶段所需的长期毒性试验给药期限有所不同，具体期限可参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》。需要进行遗传毒性试验的天然药物，一般应在临床试验前完成标准组合的遗传毒性试验。若标准组合试验出现可疑或阳性试验结果，应追加进行其他相关试验，并根据具体情况来确定所需进行试验的内容及完成的时间。

　　需要进行生殖毒性试验的天然药物，如有效成份制成的天然药物等，一般应在临床试验前完成生育力与早期胚胎发育毒性试验（Ⅰ段生殖毒性试验）、胚胎-胎仔发育毒性试验（Ⅱ段生殖毒性试验）和围产期毒性试验（Ⅲ段生殖毒性试验）。根据具体情况，第二种动物的Ⅱ段生殖毒性试验及Ⅲ段生殖毒性试验也可考虑在不同临床阶段或上市申请前完成。用于某些特殊适应症的天然药物，若临床试验中明确不用于育龄人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根据具体情况，生殖毒性试验也可在临床试验期间或上市申请前完成。

　　此外，以下情况的天然药物也应考虑进行生殖毒性试验，如用于育龄人群的生育调节药物（如避孕药、促精子生成药和治疗性功能障碍药等）、保胎药、可能对生殖系统产生影响的药物（如性激素或具有激素样活性的药物）、遗传毒性阳性药物和细胞毒性药物、长毒试验中发现对生殖系统有明显影响的药物，应根据具体情况提供相应的生殖毒性试验资料，此类天然药物应在申请临床试验前完成相应的生殖毒性试验。

需要进行致癌试验的天然药物一般可在临床试验期间或上市前完成。天然药物是否应进行致癌试验及进行致癌试验的时间安排，可参照《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。



　　五、临床研究

　　（一）一般要求

　　1.进行天然药物临床试验的医师及其他相关人员应接受临床研究培训，具备相应的资格和能力。

　　2.天然药物临床试验应当科学合理设计，应遵循随机、盲法和对照的设计原则。在符合伦理原则的前提下，应采用安慰剂对照；当安慰剂对照设计不符合伦理原则时，可以采用有确切治疗效果的阳性药对照。对于安慰剂对照，研究者可以有多种设计方法，如使用“加载（add-on）”设计、剂量-效应设计等，必要时，建议在安慰剂对照的同时加入阳性对照（如三臂试验）。

　　3.天然药物临床试验的有效性评价，包括受试者选择、主要疗效指标和次要疗效指标设计、给药方案、评价标准和方法等，需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。

　　4.天然药物临床试验应特别注重安全性评价，安全性指标设计应尽可能完善、合理，对已知的不良反应，包括文献、临床应用经验和毒理研究中的安全性提示，都应在临床试验设计中具体体现。对于慢性病或需要长期反复用药的情况，应在有效性试验结束后继续观察，并提供长期用药的安全性数据。

　　5.天然药物的临床试验必须采取适当的措施以保护受试者，在知情同意书中要清楚地说明受试药物的特点。



　　（二）临床试验分期和要求

　　天然药物新药上市前应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

　　I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。应在动物药代研究的基础上，进行人体药代动力学试验，其所得出的结果为后续临床试验方案的制定提供依据。耐受性试验旨在观察天然药物首次进行人体试验时的反应和剂量耐受关系。

　　Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计应根据具体研究目的，设计多个临床试验，采用合理的设计方法进行研究。Ⅱ期临床试验中需进行剂量效应研究，并对适用人群、给药方案、疗程、药物相互作用等进行探索性研究，为Ⅲ期临床试验的方案设计和给药剂量方案的确定提供依据，以及为准确撰写说明书提供信息。

　　Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价获益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。天然药物Ⅲ期临床试验应为具有足够样本量的随机对照试验。一般应采用两个确证性试验数据来说明其有效性。用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），需提供长期给药的安全性数据，包括暴露 6个月的受试者300至600例和暴露至少1年的受试者100例的数据。药物延长的暴露试验可以从Ⅲ期临床试验开始。